NS zatrzymuje typowy rozwój, wpływając na organizm człowieka na kilka sposobów, w tym powodując niski wzrost, problemy z sercem oraz wady rozwojowe twarzoczaszki z charakterystycznymi rysami twarzy. NS może również powodować wolniejszy niż zwykle rozwój dziecka, na przykład w zakresie chodzenia, mówienia lub uczenia się nowych rzeczy.
Pierwszych pacjentów z NS zidentyfikowała lekarka, kardiolożka dziecięca dr Jacqueline Noonan w 1962 roku. Była to grupa 9 pacjentów, których twarze były niezwykle podobne, a którzy dodatkowo byli niskiego wzrostu, mieli znaczne deformacje klatki piersiowej i zwężenie tętnicy płucnej. W 1968 r. dr Noonan opublikowała serię przypadków z udziałem tych 9 oraz dodatkowych 10 pacjentów. Nazwa choroby została przyjęta w uznaniu dla dr Noonan, ponieważ jako pierwsza wskazała, że schorzenie to występuje u obu płci, jest związane z prawidłowymi chromosomami, obejmuje wrodzone wady serca i może występować rodzinnie.
Przyczyny
Przyczyną NS jest mutacja jednego lub kilku z piętnastu poznanych genów, takich jak: PTPN11, SOS1, RIT1, RAF1, NRAS, KRAS, MAP2K1, SOS2, CBL, BRAF, NRAS, SHOC2, MAP3K8, SPRY1, RAS2. Do najczęściej występujących mutacji należą mutacje w genach PTPN11, KRAS oraz SOS1. Zmiany w genach powodują nadmierną aktywność kodowanych przez nie białek, co rozregulowuje szlak RAS-MAPK, który uczestniczy w regulacji kluczowych procesów komórkowych, tzn. proliferacji, przeżycia, różnicowania oraz metabolizmu. W konsekwencji dochodzi do zakłócenia tych procesów. Fenotyp NS ma różny stopień nasilenia, a zmiany chorobowe mogą obejmować wiele układów i narządów.
Zmiany w genach powodujące NS mogą być dziedziczone w sposób autosomalny, dominujący, co oznacza, że dzieci, których jedno z rodziców choruje na NS i jest nosicielem zmienionego genu, mają 50% szans na rozwój choroby. Ponadto NS może rozwinąć się u dziecka z powodu nowego zmienionego genu, co oznacza, że dziecko nie odziedziczyło tego genu od rodzica, ale zmiana ta powstała de novo bez historii rodzinnej choroby. W niektórych przypadkach przyczyna NS nie jest znana.
Objawy i przebieg kliniczny
Objawy NS są bardzo zróżnicowane i ich nasilenie może wahać się od łagodnych do ciężkich, a nawet zagrażających życiu. Objawy te związane są z konkretnym genem, który został zmutowany. Wygląd twarzy jest jedną z kluczowych cech prowadzących do rozpoznania NS. Rysy twarzy mogą być łatwiejsze do zauważenia u niemowląt i małych dzieci, ale zmieniają się wraz z wiekiem. Te wyraźne cechy stają się mniej wyraźne u dorosłych. Większość pacjentów z NS osiąga dorosłość oraz jest w stanie prowadzić normalne i niezależne życie. Jednak problemy dotyczące wad serca mogą czasem być poważne. Niekiedy zaraz po urodzeniu dzieci z NS potrzebują natychmiastowej operacji serca, aby zapobiec ciężkiej niewydolności krążenia.
Objawy NS obejmują:
- Zmiany twarzoczaszki
Oczy są szeroko rozstawione, skośne w dół i mają opadające powieki. Oczy mogą być bladoniebieskie lub zielone. Uszy są nisko osadzone i wyglądają, jakby były odchylone do tyłu. Nos jest zagłębiony u góry, z szeroką podstawą i okrągłym końcem. Usta mają głęboki rowek między nosem a ustami i szerokie szczyty górnej wargi. Fałda biegnąca od krawędzi nosa do kącika ust z wiekiem staje się głęboko wyżłobiona. Zęby mogą być krzywe. Żuchwa może być mała. Rysy twarzy mogą wydawać się szorstkie, ale z wiekiem stają się ostrzejsze. Twarz może wydawać się pozbawiona wyrazu. Głowa może być duża, z dużym czołem i niską linią włosów z tyłu głowy. Z wiekiem skóra może wydawać się cienka i przezroczysta.
- Choroby serca
Wiele osób z NS rodzi się z wrodzoną wadą serca, ale niektóre problemy z sercem mogą wystąpić również w późniejszym okresie życia. Najczęstszą wadą serca w NS jest zwężenie zastawki płucnej. Może ona także występować z innymi problemami serca. Poza zwężeniem zastawki płucnej u pacjentów z NS może występować kardiomiopatia przerostowa.
Pozostałe problemy kardiologiczne mogą obejmować występowanie ubytku przegrody międzykomorowej, zwężenie tętnicy płucnej lub aorty. U pacjentów z NS obserwuje się nieregularny rytm serca, który może występować ze zmianami w budowie serca lub być niezależny od zmian w budowie
- Problemy ze wzrostem
NS może spowalniać typowy wzrost. Wiele dzieci z NS nie rośnie w prawidłowym tempie. Dzieci mogą mieć typową wagę urodzeniową, ale wolniejszy wzrost w miarę upływu czasu. Co więcej, dzieci mają trudności z jedzeniem, które mogą prowadzić do zmniejszonej ilości przyjmowanego pokarmu, a w konsekwencji mniejszego przyrostu masy ciała. Zbyt niski poziom hormonu wzrostu powoduje opóźnienie zrywu wzrostu, który zwykle obserwuje się w okresie nastoletnim, ponieważ kości osiągają maksymalną wytrzymałość lub gęstość dopiero później. Niski wzrost obejmuje także pacjentów w wieku dorosłym, co jest powszechne, ale niektóre osoby z NS mogą nie być niskie.
- Problemy z mięśniami i kośćmi
W NS obserwuje się stan zwany pectus excavatum, w którym mostek i żebra zapadają się zbyt głęboko w klatkę piersiową. Możliwe jest również występowanie pectus carinatum, w którym mostek i żebra wyrastają na zewnątrz, przez co klatka piersiowa wystaje bardziej niż zwykle. Co więcej pacjenci z NS mogą mieć krótką szyję, często z dodatkowymi fałdami skóry, zwanymi szyją pajęczą. Kręgosłup pacjentów z NS może mieć nietypową krzywiznę.
- Trudności w uczeniu się
NS nie wpływa na inteligencję większości osób cierpiących na tę chorobę. Mogą one jednak mieć wyższe ryzyko wystąpienia trudności w uczeniu się i łagodnej niepełnosprawności intelektualnej. W NS może występować szeroki zakres problemów umysłowych, emocjonalnych i behawioralnych, które zazwyczaj są łagodne. Dodatkowo, problemy ze słuchem i wzrokiem mogą utrudniać naukę.
- Choroby oczu
Częstymi objawami NS są zez, oczopląs, zaćma oraz problemy z refrakcją, co oznacza, że rogówka lub soczewka ma kształt jajka z dwiema krzywiznami, które nie pasują do siebie, co może powodować niewyraźne lub zniekształcone widzenie lub utrudniać widzenie przedmiotów z bliska lub z daleka.
- Problemy ze słuchem
NS może powodować zaburzenia słuchu z powodu problemów neurologicznych lub nietypowej struktury kości ucha wewnętrznego.
- Problemy z krwawieniem
NS może być związany z problemami z krwawieniem i łatwym powstawaniem siniaków. Dzieje się tak, ponieważ krew niektórych osób z NS może nie krzepnąć prawidłowo i może mieć niski poziom białek, które są potrzebne do tworzenia skrzepów. W związku z tym krwawienie trwa dłużej niż zwykle.
- Choroby układu limfatycznego
NS może powodować problemy z układem limfatycznym, który odprowadza nadmiar płynów z organizmu i pomaga zwalczać infekcje. Zaburzenia te mogą pojawić się przed lub po urodzeniu lub rozpocząć się w okresie nastoletnim lub w wieku dorosłym. Niektóre dzieci rodzą się z obrzękiem dłoni, stóp i tkanek szyi. Obrzęki mogą koncentrować się na określonym obszarze ciała lub być rozległe. Najczęściej dochodzi do gromadzenia się zbyt dużej ilości płynu w tylnej części dłoni lub górnej części stóp. Ten nagromadzony płyn nazywany jest obrzękiem limfatycznym.
- Choroby narządów płciowych i nerek
Wiele pacjentów z NS ma problemy z narządami płciowymi i nerkami. Mężczyźni z NS często mają niezstąpione jądra (wnętrostwo). Proces dojrzewania płciowego może być opóźniony u mężczyzn i kobiet. W przypadku większości kobiet NS nie wpływa na ich zdolność do zajścia w ciążę. Jednak płodność u mężczyzn może nie rozwijać się zgodnie z oczekiwaniami, często z powodu wnętrostwa. Problemy z nerkami są zazwyczaj łagodne i nie występują często.
- Choroby skóry
Pacjenci z NS mogą mieć różne problemy, które wpływają na kolor i teksturę skóry, mogą mieć również szorstkie lub rzadkie włosy.
Diagnostyka
Lekarz zazwyczaj diagnozuje NS po zaobserwowaniu charakterystycznych dla NS objawów. Chorobę można podejrzewać, jeśli dziecko wykazuje typowe objawy związane z NS, czyli charakterystyczne rysy twarzy, niski wzrost, trudności w nauce, niezstąpione jądra, obrzęk limfatyczny, choroby serca, zwłaszcza jeżeli w rodzinie występowała już ten zespół.
Może to być jednak trudne, ponieważ niektóre cechy choroby nie są łatwo widoczne i trudno je zaobserwować. Czasami NS nie jest wykrywany aż do dorosłości, po tym jak dana osoba rodzi dziecko, które jest wyraźniej dotknięte chorobą. Testy genetyczne mogą potwierdzić diagnozę. Aby potwierdzić diagnozę, należy wykonać badania molekularne wykrywające określone mutacje genów. W większości przypadków NS można potwierdzić badaniem krwi pod kątem różnych mutacji genetycznych. Jednak w około 1 na 5 przypadków można nie znaleźć żadnej konkretnej mutacji, niemniej jednak ujemny wynik badania krwi nie wyklucza tego zespołu. Lekarz genetyk decyduje wtedy o poszerzeniu diagnostyki o inne specjalne badania.
NS można wykryć u płodów w badaniach prenatalnych. Cechy, które widoczne są na tym etapie, obejmują utrzymujący się fałd karkowy, zwiększoną przezierność karkową, wysięk opłucnowy lub osierdziowy, obrzęk opłucnowy, nieprawidłową budowę serca, nerek, a także wielowodzie. Ze względu na to, że powyższe cechy mogą występować także w innych jednostkach chorobowych, ważna jest dokładna diagnostyka różnicowa z zespołem Turnera, zespołem Williamsa, zespołem Costello, zespołem sercowo-twarzowo-skórnym, płodowym zespołem alkoholowym, zespołem Aarskoga, zespołem Escobara, zespołem Braitsera-Wintera, trisomią 22 oraz trisomią 8p.
Leczenie
Chociaż nie ma lekarstwa na NS, leczy się chorobę poprzez kontrolowanie jej objawów oraz powikłań. Im wcześniej zostanie postawiona diagnoza i rozpocznie się leczenie, tym większe będą korzyści. Leczenie NS zależy od objawów i powikłań. Biorąc pod uwagę wiele problemów związanych z tym schorzeniem, najlepsze jest skoordynowane podejście zespołowe.
Zalecane podejścia mogą obejmować:
- Leczenie kardiologiczne
Pacjenci z problemami kardiologicznymi powinni być pod stałą opieką kardiologa. Odpowiednie leki mogą leczyć niektóre rodzaje problemów z sercem. W przypadku problemów z zastawkami serca konieczna może być operacja.
- Leczenie niskiego tempa wzrostu
Wzrost u pacjentów z NS powinno się mierzyć 3 razy w roku do ukończenia 3. roku życia, a następnie raz w roku do osiągnięcia dorosłości. Pozwala to upewnić się, że dziecko rośnie w odpowiednim tempie. Jeśli poziom hormonu wzrostu u dziecka nie jest wystarczająco wysoki, proponowaną opcją leczenia może być terapia hormonem wzrostu.
- Radzenie sobie z trudnościami w nauce
W przypadku opóźnień rozwojowych we wczesnym dzieciństwie konieczna może być terapia ruchowa i logopedyczna. W niektórych przypadkach odpowiednia może być specjalna edukacja lub strategie nauczania dostosowane do potrzeb dziecka.
- Leczenie wzroku i słuchu
Badania wzroku zalecane są co najmniej raz na dwa lata. Większość wad wzroku można leczyć odpowiednio dobranymi okularami korekcyjnymi. W przypadku niektórych schorzeń, takich jak zaćma, konieczna może być operacja. Badania przesiewowe słuchu są zalecane co roku w okresie dzieciństwa.
- Leczenie krwawienia i siniaków
Jeśli w przeszłości występowało łatwe siniaczenie lub problemy z krwawieniem, nie należy stosować kwasu acetylosalicylowego. W niektórych przypadkach lekarze mogą przepisać leki ułatwiające krzepnięcie krwi. Należy poinformować lekarza o problemach z krwawieniem i siniakami przed jakimikolwiek zabiegami.
- Leczenie gromadzenia się płynów
Gromadzenie się płynów w organizmie może, ale nie musi wymagać leczenia. Należy o tym porozmawiać z lekarzem.
- Leczenie problemów z narządami płciowymi
Jeśli jedno lub oba jądra nie ustawiły się we właściwej pozycji w ciągu pierwszych kilku miesięcy życia, dziecko może wymagać operacji.
Podsumowując, każda osoba z NS powinna być od czasu do czasu poddawana stałej kontroli lekarskiej. Zalecone badania i interwencje zależą indywidualnie od pacjenta i jego stanu klinicznego.
Na podstawie:
- https://www.teamnoonan.org/about-us
- https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/noonan-syndrome/symptoms-causes/syc-20354422
- https://dworska.pl/baza-wiedzy-dw2/genetyka/zespol-noonan
- https://zdrowegeny.pl/poradnik/noonan-zespol?srsltid=AfmBOopZPRUmeD8cHYZnnrdlf6U67Wvnai-ggmDDAhQjENgdjecwRmH9