Przyczyny
HPP jest dziedzicznym zaburzeniem. Oznacza to, że może na nią cierpieć wiele osób w tej samej rodzinie. Za hipofosfatazję odpowiedzialne są mutacje w genie ALPL. Gen ten koduje enzym ALP, a dokładnie tkankowo niespecyficzny izoenzym (TNSALP) zaangażowany w mineralizację szkieletu. Jeśli enzym ten nie jest w pełni lub w ogóle aktywny, mineralizacja szkieletu nie może zachodzić prawidłowo. Do tej pory zidentyfikowano ponad 400 różnych mutacji w u pacjentów z HPP, co prowadzi do bardzo zróżnicowanych fenotypów klinicznych. ALP jest enzymem niezbędnym w procesie budowy mocnych kości i zębów. Osoby z HPP mają stale niski poziom ALP, co wyjaśnia częste złamania kości, utratę zębów i przewlekły ból, którego wiele osób doświadcza przez całe życie.
HPP jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący lub recesywny.
- Dziedziczenie autosomalne recesywne
Dotyczy najcięższych postaci choroby: perinatalnej i niemowlęcej. Dziecko musi odziedziczyć dwie wadliwe kopie genu ALPL, czyli jedną od matki i jedną od ojca. Rodzice są zazwyczaj bezobjawowymi nosicielami. Ryzyko, że dwoje nosicieli przekaże chorobę dziecku, wynosi 25% przy każdej ciąży.
- Dziedziczenie autosomalne dominujące
Dotyczy łagodniejszych form, takich jak: postać dziecięca, postać dorosłych, postać charakteryzująca się klinicznie tylko utratą zębów. Wystarczy jedna wadliwa kopia genu ALPL, aby wystąpiły objawy. Osoba chora ma 50% szans na przekazanie choroby swojemu dziecku.
Objawy i przebieg kliniczny
HPP może dotyczyć zarówno dzieci, jak i dorosłych. Jest to choroba, która może rozpocząć się w życiu płodowym lub pojawić się w każdym wieku. Chociaż objawy mogą być różne w zależności od pewnych etapów życia, utrzymujący się niski poziom ALP w odniesieniu do wieku i płci jest kluczowym markerem HPP.
HPP została podzielona na kilka postaci, w zależności od wieku w momencie rozpoznania choroby. Generalnie im wcześniejszy moment wystąpienia objawów, tym cięższy przebieg choroby. Ciężkość choroby może ograniczać się do problemów stomatologicznych lub złamań w wieku dorosłym, ale może też nastąpić zgon w okresie okołoporodowym.
- HPP okołoporodowa
Okołoporodowa HPP jest najcięższą postacią choroby, która rozpoczyna się jeszcze w życiu płodowym lub wkrótce po urodzeniu. Charakteryzuje się znaczną utratą masy kostnej i wymaga szybkiej identyfikacji w celu podjęcia działań. Obserwuje się zaburzenia w tworzeniu się kości, które można wykryć już w 13. tygodniu ciąży, a także dysplazją szkieletową, która może powodować problemy z oddychaniem. Z tych powodów szybka diagnoza na tym etapie jest kluczowa. Okołoporodową HPP charakteryzuje się cechami klinicznymi obserwowanymi po urodzeniu lub w macicy na podstawie prenatalnego badania ultrasonograficznego. Badanie wykazuje nieprawidłowości szkieletu, w tym deformacje ściany klatki piersiowej, a także kości długich, które są krótkie lub wygięte w łuk. Dodatkowo, szkielet jest słabo zmineralizowany. W przeszłości ta postać HPP była bardzo często związana ze zgonem. Jednak dostępność enzymatycznej terapii zastępczej fosfatazy alkalicznej (asfotaza alfa) znacząco zmieniła historię naturalną okołoporodowej postaci HPP.
- HPP niemowlęca
HPP niemowlęcą rozpoznaje się w ciągu pierwszych sześciu miesięcy życia. Na zdjęciach radiologicznych widoczne są charakterystyczne zmiany krzywicze i często występują złamania. Niemowlęta nie rosną prawidłowo, a niektóre doświadczają drgawek reagujących na witaminę B6. Często występuje hiperkalcemia i nefrokalcynoza. Objawy obejmują również problemy rozwojowe. Ważne jest, aby otrzymać wcześnie właściwą diagnozę. Aby zdiagnozować niemowlę, konieczne może być wykonanie zdjęcia rentgenowskiego całego ciała. Podobnie jak w przypadku postaci okołoporodowej, zachorowalność i śmiertelność są zmniejszone dzięki leczeniu asfotazą alfa.
- HPP dziecięca
Dziecięca HPP objawia się sześć miesięcy po urodzeniu lub później. Objawy obejmują bóle mięśni i stawów oraz nieprawidłowy rozwój kości i czaszki. Ponadto dzieci mogą tracić zęby bezboleśnie i przedwcześnie z nienaruszonym korzeniem, przed ukończeniem piątego roku życia. U dzieci z HPP obserwuje się powolny lub zahamowany wzrost, trudności z wykonywaniem czynności, które mogą wykonywać inne dzieci lub nastolatki takich jak wchodzenie po schodach lub jazda na rowerze. Dzieci często łamią kości, mają bóle mięśni, są osłabione i zmęczone. Czasami objawy HPP ustępują samoistnie, zaś innym razem HPP może powodować dodatkowe komplikacje wraz z wiekiem. Utrzymujący się niski poziom ALP może być kluczem do rozpoznania HPP. Jeśli u dziecka występują objawy HPP, należy poprosić pediatrę o wykonanie badania krwi w celu oceny poziomu ALP.
- HPP dorosłych
HPP u osób dorosłych, czyli powyżej 18. roku życia, może objawiać się nawracającymi lub wolno gojącymi się złamaniami kości śródstopia lub podkrętarzowymi złamaniami rzekomymi kości udowej. Wiele dorosłych osób z HPP zgłasza występowanie objawów w dzieciństwie, pomimo formalnej diagnozy postawionej dopiero w późniejszym okresie życia. W przypadku osób dorosłych, u których zdiagnozowano HPP, objawy mogą mieć różne nasilenie. HPP może wiązać się z takimi objawami jak przewlekły ból kości, zmiękczenie kości oraz słabe uzębienie i choroby dziąseł.
- Odontofosfatazja
Odontofosfatazja jest najlżejszą postacią HPP. Jest diagnozowana, gdy występują nieprawidłowości w uzębieniu, ale nie zidentyfikowano innych chorób szkieletu, takich jak krzywica lub osteomalacja.
Diagnostyka
Kluczowym krokiem w diagnozowaniu hipofosfatazji jest przeprowadzenie zarówno badań laboratoryjnych, jak i genetycznych testów molekularnych. Typowym wskaźnikiem jest obniżony poziom fosfatazy zasadowej w osoczu oraz zwiększone stężenie fosfoetanoloaminy (PEA) w moczu. Jednak same te wyniki nie są wystarczające do jednoznacznego potwierdzenia choroby.
Często konieczne jest także wykonanie diagnostyki różnicowej w celu wykluczenia innych schorzeń, takich jak wrodzona łamliwość kości czy krzywica hipofosfatemiczna. Niskie wartości fosfatazy zasadowej mogą być również wynikiem działania niektórych leków, np. glikokortykosteroidów, albo zatrucia witaminą D.
Wiemy jednak, że im niższy poziom fosfatazy zasadowej, tym cięższy przebieg choroby. W przypadku perinatalnej formy hipofosfatazji pomocne w rozpoznaniu są także badania ultrasonograficzne. Obrazowanie radiologiczne (RTG) może z kolei potwierdzić obecność patologicznych złamań.
Leczenie
Niemowlęta oraz dzieci cierpiące na ciężką postać hipofosfatazji powinny znajdować się pod stałą opieką medyczną, która umożliwia szybkie rozpoznanie potencjalnych powikłań neurologicznych. W celu łagodzenia bólu oraz leczenia zespołu bolesnego obrzęku szpiku kostnego stosuje się niesteroidowe leki przeciwzapalne.
Ze względu na częste złamania, pacjenci wymagają indywidualnie dobranego leczenia chirurgicznego, które może obejmować zastosowanie prętów lub gwoździ do zespolenia wewnątrzszpikowego. W przypadku powtarzających się złamań przeciążeniowych zaleca się również noszenie ortez stabilizujących staw skokowy.
Istotna jest także regularna kontrola stomatologiczna, ponieważ choroba wpływa na stan uzębienia, co z kolei może zaburzać rozwój mowy i utrudniać jedzenie.
U niemowląt z hipofosfatazją często występuje hiperkalcuria, dlatego w niektórych przypadkach konieczne jest zastosowanie terapii glikokortykosteroidami oraz lekami moczopędnymi z grupy diuretyków pętlowych.
W 2015 roku w Unii Europejskiej zatwierdzono lek przeznaczony do długotrwałego leczenia pacjentów, u których choroba ujawniła się w dzieciństwie. Substancją czynną tego preparatu jest asfotaza alfa – enzym będący odpowiednikiem fosfatazy alkalicznej (ALP), której aktywność u chorych jest obniżona lub całkowicie nieobecna. W trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci zaobserwowano poprawę stanu stawów na zdjęciach RTG oraz zwiększenie tempa wzrostu u większości uczestników.
Leczenie wykazało znaczący wpływ na historię naturalną cięższych okołoporodowych, niemowlęcych i dziecięcych postaci HPP. Leczone niemowlęta wykazywały zdecydowaną poprawę mineralizacji szkieletu, lepszą funkcję oddechową i zmniejszoną śmiertelność w porównaniu z historycznie nieleczonymi pacjentami. Dodatkowo, pacjenci leczeni asfotazą alfa z powodu HPP dziecięcej wykazały również poprawę zdolności motorycznych.
Niestety, dostępnych jest znacznie mniej informacji na temat leczenia dorosłych z HPP za pomocą asfotazy alfa. W związku z tym leczenie dorosłych z HPP pozostaje obszarem, w którym potrzebne są dalsze badania w celu ukierunkowania decyzji dotyczących leczenia, szczególnie u osób dorosłych o mniejszym nasileniu choroby. Rozpoznanie HPP u dorosłych jest ważne, ponieważ najczęściej stosowane leki na osteoporozę (środki antyresorpcyjne) mogą dodatkowo upośledzać mineralizację szkieletu i należy ich unikać u pacjentów z HPP.
Na podstawie:
- https://www.mayoclinic.org/medical-professionals/endocrinology/news/hypophosphatasia-clinical-updates-and-therapeutic-advances/mac-20477637
- https://hypophosphatasia.com/
- https://www.fundacjasaventic.pl/baza-wiedzy/choroby/hipofosfatazja/