Hemofilia jest chorobą rzadką. Najczęstszym typem hemofilii jest hemofilia A. Osoby z hemofilią A nie mają wystarczającej ilości czynnika krzepnięcia VIII. Rzadziej występującym typem jest hemofilia B. Osoby cierpiące na hemofilię B nie mają wystarczającej ilości czynnika krzepnięcia IX. Rezultat jest taki sam, pacjenci z hemofilią A i B krwawią dłużej niż normalnie. Częstość występowania hemofilii A w Polsce wynosi 1 na 12 300 mieszkańców. Hemofilia B występuje około 6 razy rzadziej.
Istnieje jeszcze hemofilia C, której przyczyną jest niedobór czynnika XI krzepnięcia. Jest to rzadsza odmiana choroby. W porównaniu do klasycznych postaci hemofilii (A i B) charakteryzuje się łagodniejszym przebiegiem. Dziedziczona jest niezależnie od płci, co oznacza, że mężczyźni i kobiety chorują na nią równie często.
Hemofilia jest diagnozowana poprzez pobranie próbki krwi i zmierzenie poziomów aktywności odpowiednich czynników krzepnięcia: VIII w przypadku hemofilii A, IX w przypadku hemofilii B oraz XI w przypadku hemofilii C.
Przyczyny
Gen hemofilii jest przekazywany z rodzica na dziecko. Geny hemofilii A i B znajdują się na chromosomie X. Z tego powodu hemofilia określona jest jako choroba sprzężona z chromosomem X. Oznacza to, że na hemofilię chorują głównie mężczyźni, zaś kobiety są nosicielkami genów, bez wykazywania objawów. W rzadkich przypadkach mogą chorować kobiety, jednak na łagodniejsze postaci choroby.
Czasami hemofilia może wystąpić, gdy nie ma znanej historii rodzinnej, na przykład w wyniku spontanicznych mutacji w genach danej osoby. W takich przypadkach jest ona spowodowana zmianą w genach tej osoby.
W rzadkich przypadkach hemofilia może rozwinąć się w późniejszym okresie życia. Wówczas mamy do czynienia z hemofilią nabytą o podłożu autoimmunologicznym, a nie dziedzicznym zaburzeniu krzepnięcia krwi. Większość takich przypadków dotyczy osób w średnim lub starszym wieku lub młodych kobiet, które niedawno urodziły dziecko lub są w późniejszym okresie ciąży. Choroba ta nie jest dziedziczna i często ustępuje po zastosowaniu odpowiedniego leczenia.
Objawy i przebieg kliniczny
W zależności od stopnia niedoboru czynnika krzepnięcia wyróżniamy postać ciężką (<1% normy), umiarkowaną (1-5%) oraz łagodną (5-50%) choroby. Objawy hemofilii A i B są takie same i obejmują:
- łatwe powstawanie siniaków,
- krwawienie do mięśni i stawów, zwłaszcza kolan, łokci i kostek,
- spontaniczne krwawienie (nagłe krwawienie wewnątrz organizmu bez wyraźnego powodu),
- krwawienie przez długi czas po skaleczeniu, usunięciu zęba lub zabiegu chirurgicznym,
- krwawienie przez długi czas po wypadku, zwłaszcza po urazie głowy.
Krwawienie do stawów lub mięśni powoduje ból, sztywność, obrzęk, uczucia ciepła oraz trudności w używaniu stawu, mięśnia.
Około jedna trzecia kobiet z hemofilią ma poziom czynnika krzepnięcia poniżej 60% normy i może doświadczać nieprawidłowego krwawienia. W większości przypadków doświadczają one objawów podobnych do tych obserwowanych u mężczyzn z łagodną hemofilią, a także niektórych specyficznych dla kobiet, takich jak przedłużone lub obfite krwawienie miesiączkowe i większe prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia poporodowego.
U chorych na hemofilię może dochodzić do krwawienia wewnątrz lub na zewnątrz organizmu. Większość krwawień w hemofilii występuje wewnętrznie, do mięśni lub stawów. Najczęstszymi miejscami krwawienia są kostki, kolana i łokcie. Najczęstsze krwawienia mięśniowe występują w mięśniach ramienia i przedramienia, grupie mięśni biodrowo-lędźwiowych, udzie i łydce.
Jeśli krwawienie wystąpi wielokrotnie w tym samym stawie, może on ulec uszkodzeniu i boleć. Powtarzające się krwawienia mogą powodować inne problemy zdrowotne, takie jak zapalenie stawów. Może to sprawiać ból i utrudniać chodzenie lub wykonywanie prostych czynności. Jednak w przypadku hemofilii stawy rąk zwykle nie są uszkodzone (w przeciwieństwie do niektórych rodzajów zapalenia stawów).
U noworodków i małych dzieci z ciężką postacią hemofilii najczęściej dochodzi do następujących rodzajów krwawień:
- krwawienie z tkanek miękkich (np. mięśni),
- krwawienie po zabiegach medycznych (takich nakłucie pięty noworodka),
- krwawienia z nosa, jamy ustnej lub głowy.
Ponieważ większość krwawień występuje poza ośrodkami leczenia hemofilii, ważne jest, aby pacjenci i opiekunowie mieli świadomość choroby, rozpoznawania krwawień i zrozumienia procesu leczenia choroby oraz potencjalnego ryzyka krwawień i powikłań.
Leczenie
Hemofilia to nieuleczalna choroba, która trwa przez całe życie. Jednak dzięki nowoczesnym metodom leczenia i profilaktyki można skutecznie zapobiegać krwawieniom i je kontrolować. Terapie te stają się coraz bardziej efektywne i wygodne dla pacjentów. Dzięki nim długość życia osób z hemofilią jest obecnie porównywalna do długości życia zdrowych mężczyzn, co jeszcze sto lat temu było nieosiągalne. Dlatego bardzo ważne jest jak najwcześniejsze rozpoznanie choroby oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia i postępowania profilaktycznego. Szacuje się, że 800 000 osób na całym świecie żyje z hemofilią, a wiele z nich nie otrzymuje odpowiedniej opieki.
Dzięki leczeniu i przestrzeganiu zaleceń hemofilia nie stanowi przeszkody do normalnego życia. Każdy pacjent powinien pozostawać pod opieką doświadczonego lekarza z ośrodka specjalizującego się w leczeniu skaz krwotocznych. Osoby z ciężką postacią hemofilii, zwłaszcza dzieci, wymagają leczenia profilaktycznego. Wszystkie operacje i zabiegi muszą być przeprowadzane pod nadzorem specjalisty w tej dziedzinie.
Obecnie dostępnych jest wiele rodzajów terapii w tym:
- Standardowe i o przedłużonym okresie półtrwania koncentraty czynników krzepnięcia (CFC), które stanowią ważną opcję leczenia hemofilii i są podawane w postaci wlewów dożylnych. Mogą być one wytwarzane z ludzkiej krwi (zwane produktami osoczopochodnymi) lub przy użyciu genetycznie zmodyfikowanych komórek, które przenoszą gen ludzkiego czynnika krzepnięcia (zwane produktami rekombinowanymi). Koncentraty czynników są wytwarzane w zaawansowanych zakładach produkcyjnych. Wszystkie komercyjnie przygotowywane koncentraty czynników są obecnie poddawane obróbce w celu usunięcia lub inaktywacji wirusów przenoszonych przez krew. Koncentraty czynników krzepnięcia o przedłużonym okresie półtrwania dłużej utrzymują się w organizmie i zostały opracowane w celu odciążenia pacjentów z hemofilią w zakresie profilaktyki i utrzymania wyższego poziomu czynników krzepnięcia w celu lepszego zapobiegania krwawieniom.
- Czynniki omijające, takie jak aktywowane koncentraty kompleksu protrombiny (APCC) i rekombinowany czynnik VIIa (rFVIIa), są stosowane w leczeniu ostrych krwawień u osób z hemofilią A lub B, u których wystąpiły inhibitory. Jednak te produkty lecznicze nie zawsze są dostępne w każdym kraju.
- Nieczynnikowe terapie zastępcze to innowacyjne opcje leczenia hemofilii, których celem jest przywrócenie równowagi hemostazy bez konieczności zastępowania brakującego czynnika krzepnięcia. Są one ukierunkowane na różne punkty kaskady krzepnięcia, inne niż tylko zastąpienie brakującego czynnika VIII (hemofilia A) lub czynnika IX (hemofilia B). Jednym z nieczynnikowych produktów zastępczych zatwierdzonych w wielu krajach w jest emicizumab, bispecyficzne przeciwciało naśladujące czynnik VIII w układzie krzepnięcia. Jest on dostępny dla osób z hemofilią A z inhibitorami i bez inhibitorów i jest wyjątkowy, ponieważ podaje się go podskórnie. Inne nieczynnikowe terapie zastępcze są w przygotowaniu i mogą być dostępne dla pacjentów w przyszłości.
- Osoby z łagodną lub umiarkowaną hemofilią A mogą czasami stosować desmopresynę w celu leczenia niewielkich krwawień. Jest to syntetyczny hormon, który stymuluje uwalnianie zmagazynowanego czynnika VIII z naczyń krwionośnych.
- Kwas traneksamowy jest lekiem antyfibrynolitycznym, który może być podawany jako dodatkowa terapia w postaci tabletek lub zastrzyków, aby powstrzymać rozpad skrzepów krwi. Jest on szczególnie przydatny w przypadku krwawień obejmujących błony śluzowe, takie jak błony śluzowe nosa, jamy ustnej lub macicy. Kwas epsilon aminokapronowy jest podobny do kwasu traneksamowego i występuje w postaci tabletek oraz w formie płynu, a także może być podawany we wstrzyknięciu dożylnym.
- Krioprecypitat i świeżo mrożone osocze (FFP) zwykle nie są poddawane procedurom inaktywacji wirusów, co oznacza, że często wykazują większe ryzyko zakażenia wirusami niż CFC. Krioprecypitat pochodzi z krwi i zawiera umiarkowanie wysokie stężenie czynnika krzepnięcia VIII (ale nie IX). Jest skuteczny w przypadku krwawień do stawów i mięśni, ale trudniej go przechowywać i podawać. Krioprecypitat można przygotować w lokalnych punktach pobierania krwi. W FFP czerwone krwinki zostały usunięte, pozostawiając białka krwi, w tym czynniki krzepnięcia VIII i IX. Jest on mniej skuteczny niż krioprecypitat w leczeniu hemofilii A, ponieważ czynnik VIII jest mniej skoncentrowany. Konieczne jest przetaczanie dużych ilości osocza, co może prowadzić do powikłań zwanych przeciążeniem układu krążenia.
- Terapia genowa jest obiecującą opcją leczenia hemofilii. Zamiast stosować CFC w celu podniesienia poziomu czynnika i zapobiegania krwawieniom, hematolodzy mogą zastosować terapię genową, aby zapewnić pacjentom zdrową kopię wadliwego genu. Oznacza to, że organizm danej osoby mógłby samodzielnie wytwarzać wystarczającą ilość czynnika krzepnięcia, aby zapobiegać krwawieniom i ograniczyć potrzebę infuzji czynnika.
Obecnie zarejestrowano kilka terapii genowych dla hemofilii:
- Roctavian: W 2022 roku Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła Roctavian jako pierwszą terapię genową dla dorosłych pacjentów z ciężką postacią hemofilii A. Lek ten opiera się na wektorze wirusowym związanym z adenowirusami (AAV) i ma na celu zwiększenie poziomu czynnika VIII we krwi.
- Hemgenix: W 2023 roku Europejska Agencja Leków (EMA) zatwierdziła Hemgenix do leczenia dorosłych pacjentów z ciężką i umiarkowaną hemofilią B. Jest to pierwsza zatwierdzona terapia genowa dla hemofilii B w Unii Europejskiej.
- Beqvez: W kwietniu 2024 roku FDA zatwierdziła Beqvez (fidanacogene elaparvovec-dzkt) do leczenia dorosłych z umiarkowaną do ciężkiej postacią hemofilii B. Terapia ta jest wskazana dla pacjentów stosujących profilaktykę czynnikiem IX lub doświadczających powtarzających się epizodów krwawienia.
Warto zauważyć, że terapie genowe dla hemofilii są obecnie zatwierdzone głównie dla dorosłych pacjentów. Badania nad ich zastosowaniem u dzieci trwają, ale na razie nie ma zarejestrowanych terapii genowych dla tej grupy wiekowej.
W Polsce dorośli pacjenci mają dostęp do osoczopochodnych czynników krzepnięcia, a rekombinowane czynniki są stosowane sporadycznie. W przypadku uczulenia na osoczowe czynniki krzepnięcia możliwe jest leczenie preparatami rekombinowanymi, jednak wymaga to wcześniejszej zgody na terapię oraz zgłoszenia pacjenta do Narodowego Centrum Krwi. Podstawą leczenia hemofilii jest obecnie terapia w warunkach domowych, zapewniająca stałą dostępność koncentratu czynnika krzepnięcia, niezależnie od miejsca i czasu, gdy pacjent go potrzebuje. Chorzy doświadczający częstych krwawień (czyli większość pacjentów z ciężką i umiarkowaną postacią hemofilii oraz niektórzy z postacią łagodną) są szkoleni w zakresie samodzielnego dożylnego podawania leku i objęci leczeniem domowym. Jeśli pacjent nie jest w stanie samodzielnie wykonywać iniekcji, może to robić członek rodziny lub np. pielęgniarka środowiskowa. Kluczowe znaczenie ma jak najszybsze podanie leku po urazie lub pojawieniu się pierwszych objawów krwawienia, takich jak ból stawu. Wczesna interwencja pozwala zatrzymać krwawienie, ogranicza jego rozprzestrzenianie się i skraca czas leczenia. Największym wyzwaniem terapii dożylnej jest jej uciążliwość, która może sprawiać, że niektórzy pacjenci pomijają dawki leku, co zwiększa ryzyko krwawień i pogorszenia funkcji stawów.
Kiedy należy zastosować leczenie?
Obecnie standardem opieki nad osobami z ciężką hemofilią jest profilaktyka. Polega ona na regularnym podawaniu (dożylnie, podskórnie lub w inny sposób) czynnika lub nieczynnikowego leczenia zastępczego w celu zapobiegania krwawieniom (zwłaszcza zagrażającym życiu lub nawracającym krwawieniom do stawów) u osób z hemofilią. Leczenie na żądanie polega na podawaniu czynnika tylko w przypadku aktywnego krwawienia. Jest ono podawane w przypadku krwawienia do stawu, krwawienia do mięśnia, szczególnie w ramieniu lub nodze, urazu szyi, jamy ustnej, języka, twarzy lub oka, silnych uderzeń w głowę i nietypowego bólu głowy, obfitych lub uporczywych krwawień z dowolnego miejsca w organizmie, silnego bólu lub obrzęku w dowolnym miejscu, wszystkich otwartych ran wymagających założenia szwów, po każdym wypadku, który może spowodować krwawienie.
Dodatkowe leczenie można zastosować przed zabiegiem chirurgicznym, w tym stomatologicznym lub innymi czynnościami, które mogą powodować krwawienie. Zaleca się, aby kobiety z hemofilią, które są w ciąży, zbadały poziom czynnika VIII lub IX przed porodem, w celu ustalenia, czy konieczne jest dodatkowe leczenie.
Kiedy leczenie prawdopodobnie nie będzie konieczne?
Małe siniaki są powszechne u dzieci z hemofilią, ale zwykle nie są niebezpieczne. Jednak siniaki na głowie mogą stać się poważne i powinny zostać zbadane przez pielęgniarkę lub lekarza zajmującego się leczeniem hemofilii. Niewielkie skaleczenia i zadrapania będą krwawić przez taki sam czas jak u normalnej osoby. Zazwyczaj nie są one niebezpieczne. Głębsze skaleczenia często – ale nie zawsze – krwawią dłużej niż normalnie. Krwawienie można zazwyczaj zatamować, wywierając bezpośredni nacisk na skaleczenie. Krwawienie z nosa można zazwyczaj zatrzymać, uciskając nos (powyżej nozdrzy) przez kilka minut. Pochylenie się do przodu pomoże krwi odpłynąć z nosa, a nie do gardła. Jeśli krwawienie jest obfite lub nie ustaje, konieczne jest leczenie.
Na podstawie: