DMD jest jedną z czterech chorób znanych jako dystrofinopatie. Pozostałe trzy choroby należące do tej grupy to:
- dystrofia mięśniowa Beckera (BMD, łagodna postać DMD),
- pośredni obraz kliniczny między DMD i BMD,
- kardiomiopatia rozstrzeniowa związana z DMD (choroba serca) z niewielką lub żadną kliniczną chorobą mięśni szkieletowych lub dobrowolną chorobą mięśni.
Choroba dotyka głównie chłopców, ale w rzadkich przypadkach może wystąpić u dziewczynek.
W Europie i Ameryce Północnej częstość występowania DMD wynosi około 6 na 100 000 osób.
Jakie są przyczyny DMD?
DMD została po raz pierwszy opisana przez francuskiego neurologa Guillaume'a Benjamina Amanda Duchenne'a w latach 60-tych XIX wieku, ale aż do lat 80-tych XX wieku niewiele było wiadomo na temat przyczyn każdego rodzaju dystrofii mięśniowej. W 1986 r. naukowcy zidentyfikowali konkretny gen na chromosomie X, który, gdy jest wadliwy, czyli zmutowany, prowadzi do DMD. W 1987 r. zidentyfikowano białko związane z tym genem i nazwano je dystrofiną. Brak białka dystrofiny w komórkach mięśniowych powoduje, że są one kruche i łatwo ulegają uszkodzeniom.
Gen dystrofiny jest największym genem zidentyfikowanym do tej pory u ludzi i znajduje się w krótkim ramieniu chromosomu X, w locus Xp21.2 (locus to położenie genu na chromosomie). Większość mutacji genu dystrofiny to delecje jednej lub więcej jego części.
DMD występuje, ponieważ zmutowany gen DMD nie wytwarza praktycznie żadnej funkcjonalnej dystrofiny. Osoby z mutacjami genetycznymi BMD wytwarzają dystrofinę, która jest częściowo funkcjonalna, co chroni ich mięśnie przed degeneracją tak poważną lub tak szybką, jak w DMD.
Jaka jest rola dystrofiny w organizmie i co powoduje jej brak?
Białko dystrofina przenosi siłę skurczu mięśni z wnętrza komórki mięśniowej na zewnątrz do błony komórkowej. Ponieważ białko dystrofiny łączy środek komórki mięśniowej z jej krawędzią, jest ono niezwykle długie. Jeden koniec jest wyspecjalizowany do łączenia się z wnętrzem komórki mięśniowej, a drugi koniec jest wyspecjalizowany do łączenia się z różnymi białkami w błonie komórkowej. Długa część środkowa, zwana domeną pręcika, jest zajęta przez serię powtarzających się jednostek zwanych powtórzeniami spektryny.
Powtarzające się jednostki spektryny w środku białka odgrywają ważną rolę w łączeniu obu końców, ale badania wykazały, że dokładna liczba tych jednostek nie jest krytyczna dla funkcji białka jako całości. Wiele przypadków DMD jest spowodowanych mutacjami w części genu, która koduje tę środkową sekcję. Produkcja całego białka zatrzymuje się po napotkaniu mutacji.
Brak dystrofiny uruchamia kaskadę szkodliwych skutków. Tkanka włóknista zaczyna tworzyć się w mięśniach, a układ odpornościowy organizmu zwiększa stan zapalny. Oprócz roli przenoszenia siły, dystrofina stanowi rusztowanie utrzymujące liczne cząsteczki w pobliżu błony komórkowej. Utrata dystrofiny powoduje przemieszczenie tych cząsteczek, co w konsekwencji zaburza ich funkcje. Brak dystrofiny powoduje uszkodzenie mięśni i postępujące osłabienie, począwszy od wczesnego dzieciństwa.
Jak dziedziczy się DMD?
DMD ma recesywny wzór dziedziczenia sprzężony z chromosomem X i jest przekazywana przez matkę, którą określa się jako nosicielkę. DMD jest dziedziczona w sposób sprzężony z chromosomem X, ponieważ gen, który może przenosić mutację powodującą DMD, znajduje się na chromosomie X. Każdy chłopiec dziedziczy chromosom X od matki i chromosom Y od ojca. Dziewczynki otrzymują dwa chromosomy X, po jednym od każdego z rodziców. Każdy syn urodzony przez kobietę z mutacją dystrofiny na jednym z jej dwóch chromosomów X ma 50% szans na odziedziczenie wadliwego genu i zachorowanie na DMD. Każda z jej córek ma 50% szans na odziedziczenie mutacji i bycie nosicielką. Nosiciele mogą nie mieć żadnych objawów choroby, ale mogą mieć dziecko z mutacją lub chorobą. Nosiciele DMD są narażeni na kardiomiopatię. Mężczyzna z DMD nie może przekazać wadliwego genu swoim synom, ponieważ daje im chromosom Y, a nie X. Ale z pewnością przekaże go swoim córkom, ponieważ każda córka dziedziczy jedyny chromosom X swojego ojca. Będą one nosicielkami, a każdy z ich synów będzie miał 50% szans na zachorowanie.
Czy możliwe jest, że rodzinie bez historii DMD nagle pojawi się syn z tą chorobą?
Chociaż DMD często występuje rodzinnie, możliwe jest, że w rodzinie bez historii DMD nagle pojawi się syn z tą chorobą. Istnieją dwa możliwe wyjaśnienia. Pierwszym z nich jest to, że mutacja genetyczna prowadząca do DMD mogła występować u kobiet w rodzinie przez kilka pokoleń, o czym nikt nie wiedział. Być może żadne dziecko płci męskiej nie urodziło się z tą chorobą, a nawet jeśli chłopiec we wcześniejszym pokoleniu był nią dotknięty, krewni mogli nie wiedzieć, na jaką chorobę cierpi. Drugą możliwością jest to, że dziecko z DMD ma nową mutację genetyczną, która powstała w jednej z komórek jajowych jego matki. Ponieważ mutacja ta nie znajduje się w komórkach krwi matki, nie można jej wykryć za pomocą standardowych testów na nosicielstwo.
Kim są nosicielki DMD?
Nosicielki DMD to kobiety, które mają prawidłowy gen dystrofiny na jednym chromosomie X oraz nieprawidłowy gen dystrofiny na drugim chromosomie X. Większość nosicielek DMD nie ma objawów choroby, ale mniejszość je ma. Objawy mogą wahać się od łagodnego osłabienia mięśni szkieletowych lub zajęcia serca do poważnego osłabienia lub zaburzeń pracy serca i mogą rozpocząć się w dzieciństwie lub w wieku dorosłym.
Jaki jest przebieg kliniczny i objawy DMD?
DMD jest chorobą, w której osłabienie i degeneracja mięśni postępują z czasem. Osłabienie mięśni jest głównym objawem DMD. Może rozpocząć się już w wieku 2 lub 3 lat, najpierw wpływając na mięśnie proksymalne (te blisko rdzenia ciała), a później na dystalne mięśnie kończyn (te blisko kończyn). Zwykle dolne mięśnie zewnętrzne są dotknięte przed górnymi mięśniami zewnętrznymi.
Dziecko dotknięte chorobą może mieć trudności ze skakaniem, bieganiem i chodzeniem. Inne objawy obejmują powiększenie łydek, chód kaczkowaty i lordozę lędźwiową (wygięcie kręgosłupa do wewnątrz). W późniejszym okresie dochodzi również do uszkodzenia serca i mięśni oddechowych. Postępujące osłabienie i skolioza prowadzą do upośledzenia czynności płuc, co może ostatecznie spowodować ostrą niewydolność oddechową.
Dystrofia mięśniowa Beckera (BMD) jest podobna do DMD, ale z początkiem zwykle w wieku nastoletnim lub wczesnej dorosłości. Przebieg choroby w przypadku BMD jest wolniejszy i mniej przewidywalny w porównaniu do DMD.
Do niedawna chłopcy z DMD zwykle nie przeżywali więcej niż kilkanaście lat. Dzięki postępom w opiece kardiologicznej i oddechowej, oczekiwana długość życia wzrasta i wielu młodych dorosłych z DMD uczęszcza do college'u, robi karierę, żeni się i ma dzieci. Przeżycie do 30. roku życia staje się coraz bardziej powszechne niż wcześniej.
Diagnostyka dystrofii mięśniowej Duchenne’a (DMD) jest niezwykle ważna, ponieważ na początku choroba nie daje żadnych widocznych objawów, przez co dzieci mogą wydawać się zdrowe.
Jak postępuje DMD kiedy dziecko nie otrzymuje leczenia?
U dzieci z DMD, które nie otrzymują leczenia, umiejętności takie jak bieganie czy skakanie nigdy się nie rozwijają, a proste czynności, jak wstawanie czy wchodzenie po schodach, stają się coraz trudniejsze, co prowadzi do częstych upadków. Charakterystycznym objawem jest znaczące odchylenie tułowia w stronę nogi, która pełni funkcję podporową, co nazywane jest objawem Duchenne’a. W późniejszym etapie choroby dochodzi do degeneracji mięśni obręczy barkowej. U pacjentów, którzy nie są leczeni, utrata zdolności chodzenia następuje pomiędzy 6. a 13. rokiem życia, średnio w wieku 9-10 lat. Po utracie mobilności pojawiają się przykurcze stawów i skolioza. Nieleczeni pacjenci umierają z powodu niewydolności oddechowej lub kardiomiopatii, zazwyczaj w okresie nastoletnim lub niedługo po 20. roku życia. Choroba uszkadza również inne układy oraz narządy, dlatego pacjenci potrzebują kompleksowej opieki wielu specjalistów, takich jak pediatra, neurolog, kardiolog, ortopeda, dietetyk, gastroenterolog, pulmonolog, psycholog, logopeda, a także codziennej rehabilitacji i wsparcia farmakologicznego, które pomagają utrzymać sprawność oraz zapobiegać społecznemu wykluczeniu.
Jakie są możliwości leczenia DMD?
Nie ma jeszcze leku, który całkowicie wyleczy dystrofię mięśniową Duchenne’a. Leczenie koncentruje się głównie na łagodzeniu objawów, spowolnieniu postępu choroby i poprawie jakości życia pacjentów. Obejmuje podawanie glikokortykosteroidów działających przeciwzapalnie oraz inhibitorów proteazy opóźniających postęp choroby. Ważnym elementem leczenia jest odpowiednia fizjoterapia i rehabilitacja pomagające utrzymać zakres ruchu i opóźnić rozwój zaników mięśniowych, a także wsparcie ortopedyczne oraz psychologiczne i edukacyjne. W niektórych przypadkach konieczne mogą być operacje, np. wydłużanie ścięgien, aby poprawić funkcję ruchową i zmniejszyć ból.
Jednak w ciągu ostatnich kilku lat pojawiły się nowe terapie działające przyczynowo. To Ataluren oraz Exondys 51, które działają na poziomie mRNA i mają na celu poprawienie produkcji dystrofiny, co jest kluczowe w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne’a.
Ataluren (Translarna) działa na poziomie mRNA, umożliwiając rybosomom kontynuowanie translacji, nawet gdy występuje mutacja powodująca wcześniejsze pojawienie się kodonu stop w mRNA. Dzięki temu, białko dystrofiny może być produkowane w pełnej długości, co poprawia funkcjonowanie mięśni.
Exondys 51 to terapia, która stosuje tzw. skipping exons, czyli pomija fragmenty mRNA, które zawierają błędne instrukcje spowodowane mutacją. Dzięki temu możliwe jest utworzenie funkcjonalnego białka dystrofiny, nawet jeśli mRNA zawiera mutację.
W Polsce Ataluren znajduje się obecnie w procesie uzyskiwania refundacji, natomiast w innych krajach Europy Środkowo-Wschodniej jest już dostępny. Ataluren, może pomóc przedłużyć okres samodzielności, poprawić ich funkcjonowanie oraz ogólne samopoczucie u koło 10% chłopców z tą chorobą. Ataluren umożliwia rybosomom prawidłowe tłumaczenie mRNA, co pozwala na wytworzenie pełnej cząsteczki białka dystrofiny, pomimo wystąpienia mutacji nmDMD, która powoduje pojawienie się kodonu stop zbyt wcześnie w mRNA. Wczesne wystąpienie kodonu stop powoduje przedwczesne zakończenie procesu translacji, zanim zostanie utworzony pełny łańcuch białkowy, co prowadzi do rozwoju dystrofii mięśniowej Duchenne’a. Przed podaniem leki należy potwierdzić, że przyczyną stanu chorobowego u pacjenta jest mutacja nonsensowna genu dystrofiny, przeprowadzając badania genetyczne. Pacjenci bez mutacji nonsensownej nie powinni przyjmować atalurenu.
Leczenie farmakologiczne powinno być ściśle połączone z odpowiednio dobraną rehabilitacją, a także odpowiednią dietą, która jest kluczowa w każdej postaci tej choroby.
Wciąż trwają badania nad nowymi terapiami genowymi jak np. GNT0004 czy Elevidys, które wykazują korzyści z ich stosowania, choć pozostają jeszcze w fazie fazie badań.
Na podstawie:
- https://www.mda.org/disease/duchenne-muscular-dystrophy
- https://www.fundacjasaventic.pl/baza-wiedzy/choroby/choroba-duchenne-a/
- https://terapiegenowe.pl/terapie-genowe/korzysci-ze-stosowania-terapii-genowej-u-pacjentow-z-dystrofia-miesniowa-duchennea-nowe-wyniki-badania-embark/
- https://terapiegenowe.pl/artykuly/lucas-otrzymuje-terapie-genowa-na-dystrofie-miesniowa-duchennea-i-odkrywa-swoje-super-miesnie/
- https://terapiegenowe.pl/artykuly/terapia-genowa-w-dystrofii-miesniowej-duchennea-bezpieczna-i-skuteczna-po-4-latach-od-podania/