Szacuje się, że choroba Krabbego występuje u około 1 na 100 000 żywych urodzeń. Około 85-90% przypadków stanowi postać niemowlęca, która charakteryzuje się szybkim postępem choroby. U pozostałych pacjentów występują postacie o późniejszym początku, które mogą ujawniać się w dzieciństwie, okresie młodzieńczym lub dorosłości.
Przyczyny
Choroba Krabbego jest chorobą genetyczną dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny. Jest spowodowana patogennymi wariantami genu GALC, które prowadzą do niedoboru lub znacznego zmniejszenia aktywności enzymu galaktocerebrozydazy.
Galaktocerebrozydaza uczestniczy w metabolizmie galaktocerebrozydu, jednego ze składników mieliny, czyli tłuszczowej osłonki otaczającej włókna nerwowe. Prawidłowy metabolizm galaktocerebrozydu jest niezbędny do rozkładu zużytych błon komórkowych i tworzenia nowych, prawidłowych błon mielinowych. Zaburzenie tego procesu prowadzi do gromadzenia się galaktolipidów, które mogą być toksyczne dla komórek odpowiedzialnych za wytwarzanie mieliny.
Galaktocerebrozydaza uczestniczy również w rozkładzie psychosyny (galaktozylosfingozyny), naturalnego produktu ubocznego powstającego podczas tworzenia mieliny. W przypadku niedoboru enzymu psychosyna gromadzi się w oligodendrocytach i komórkach Schwanna, prowadząc do ich uszkodzenia oraz rozpadu osłonek mielinowych (demielinizacji). W konsekwencji dochodzi do zaburzenia prawidłowego przewodzenia impulsów nerwowych i rozwoju objawów neurologicznych charakterystycznych dla choroby Krabbego.
Opisano setki wariantów genu GALC wywołujących chorobę. Warianty skutkujące bardzo niską aktywnością enzymu GALC lub jej całkowitym brakiem mogą prowadzić do wystąpienia niemowlęcej postaci choroby Krabbego. Z kolei warianty umożliwiające zachowanie pewnego, choć niewielkiego poziomu aktywności enzymu mogą wiązać się z łagodniejszym przebiegiem choroby.
Choroby genetyczne dziedziczone w sposób recesywny występują, gdy dana osoba odziedziczy wariant genu wywołujący chorobę od każdego z rodziców. Jeśli osoba otrzyma jeden prawidłowy wariant genu i jeden wariant związany z chorobą, będzie jego nosicielem, ale zazwyczaj nie będzie wykazywać objawów. Jeśli oboje rodzice są nosicielami wariantu genu GALC, ryzyko urodzenia chorego dziecka wynosi 25% w każdej ciąży. Ryzyko urodzenia dziecka będącego nosicielem wynosi 50%, natomiast prawdopodobieństwo, że dziecko odziedziczy prawidłowe warianty genu od obojga rodziców, wynosi 25%. Ryzyko to jest takie samo dla obu płci.
Objawy i przebieg kliniczny
Choroba Krabbego może mieć różny przebieg w zależności od wieku, w którym pojawiają się pierwsze objawy. Wyróżnia się cztery postacie choroby: wczesnoniemowlęcą (początek przed 13. miesiącem życia), późnoniemowlęcą (13–36 miesięcy), młodzieńczą oraz postać dorosłych. Postacie rozpoczynające się w późniejszym wieku zazwyczaj charakteryzują się wolniejszą progresją niż postać wczesnoniemowlęca, jednak u poszczególnych pacjentów przebieg choroby może być odmienny.
Postać wczesnoniemowlęca stanowi większość przypadków choroby Krabbego. Dziecko początkowo może rozwijać się prawidłowo, a następnie dochodzi do szybko postępującego pogorszenia stanu neurologicznego. Do pierwszych objawów mogą należeć:
- nadmierny płacz i drażliwość,
- trudności w karmieniu,
- niewyjaśnione epizody gorączki,
- nadwrażliwość na hałas,
- utrata kontroli nad ruchami głowy,
- zaburzenia napięcia mięśniowego, w tym spastyczność kończyn dolnych,
- brak prawidłowego przyrostu masy ciała i zaburzenia wzrastania.
W postaciach ujawniających się w późniejszym wieku objawy zwykle narastają wolniej. Mogą występować:
- opóźnienie rozwoju psychoruchowego,
- utrata wcześniej nabytych umiejętności,
- postępująca utrata funkcji motorycznych,
- spastyczność mięśni,
- drgawki,
- zaburzenia widzenia,
- ból, drętwienie, mrowienie lub pieczenie kończyn związane z neuropatią obwodową.
Niezależnie od wieku wystąpienia choroby mogą pojawić się również zaburzenia połykania (dysfagia) oraz postępujące zaburzenia funkcji ruchowych. W zaawansowanych przypadkach uszkodzenie układu nerwowego może prowadzić do znacznej sztywności mięśni i nieprawidłowych ułożeń kończyn, a także ciężkich zaburzeń widzenia, w tym ślepoty.
Diagnostyka
Rozpoznanie choroby Krabbego wymaga łącznej oceny wyników badań enzymatycznych, biochemicznych i genetycznych oraz obrazu klinicznego pacjenta.
Diagnostyka opiera się przede wszystkim na ocenie aktywności enzymu galaktocerebrozydazy (GALC) oraz badaniach genetycznych. W przypadku podejrzenia choroby wykonuje się również badania pozwalające ocenić stężenie psychosyny oraz stopień zajęcia układu nerwowego.
Aktywność enzymu GALC można oznaczyć w leukocytach wyizolowanych z próbki krwi, a także w fibroblastach, czyli komórkach skóry. Nieprawidłowo niska aktywność enzymu może wskazywać na chorobę Krabbego, jednak sama nie jest wystarczająca do potwierdzenia rozpoznania. W Polsce choroba Krabbego nie jest obecnie objęta powszechnym programem badań przesiewowych noworodków.
W przypadku podejrzenia choroby wykonuje się dodatkowe badania biochemiczne. Jednym z nich jest oznaczenie stężenia psychosyny, m.in. w suchej kropli krwi. Badanie to może być pomocne w różnicowaniu choroby Krabbego z sytuacjami, w których występuje obniżona aktywność GALC, ale nie dochodzi do rozwoju choroby.
Istotnym elementem diagnostyki jest również badanie genu GALC, umożliwiające identyfikację patogennych wariantów odpowiedzialnych za chorobę. Opisano setki wariantów genu GALC związanych z chorobą Krabbego. W określonych sytuacjach badanie genetyczne może być wykonane również w ramach diagnostyki prenatalnej, szczególnie w rodzinach, w których wcześniej wystąpiła choroba Krabbego.
W przypadku podejrzenia choroby na podstawie objawów neurologicznych przeprowadza się również badania oceniające stan układu nerwowego. Mogą one obejmować rezonans magnetyczny (MRI) mózgu, elektroencefalografię (EEG) oraz badanie płynu mózgowo-rdzeniowego uzyskanego podczas nakłucia lędźwiowego. U dzieci z niemowlęcą postacią choroby często obserwuje się podwyższone stężenie białka w płynie mózgowo-rdzeniowym. Rezonans magnetyczny może pomóc w ocenie zmian w obrębie istoty białej mózgu oraz monitorowaniu postępu choroby, natomiast EEG może wykazać nieprawidłową aktywność elektryczną mózgu.
Leczenie
Postępowanie w chorobie Krabbego zależy od wieku wystąpienia objawów, postaci choroby oraz stopnia jej zaawansowania. U pacjentów spełniających kryteria do leczenia stosuje się przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT). Materiał do przeszczepienia może pochodzić ze szpiku kostnego lub krwi pępowinowej. Największe korzyści z HSCT odnoszą pacjenci z przewidywaną niemowlęcą postacią choroby, u których leczenie zostanie przeprowadzone przed wystąpieniem objawów lub na bardzo wczesnym etapie choroby. W wybranych przypadkach HSCT może być również rozważane u pacjentów z późniejszym początkiem choroby, zwłaszcza jeśli rozpoznanie nastąpiło na wczesnym etapie jej przebiegu. Wyniki leczenia zależą m.in. od wieku pacjenta, postaci choroby oraz stopnia zajęcia układu nerwowego w momencie przeszczepienia.
U pacjentów z rozwiniętymi objawami neurologicznymi HSCT ma znacznie bardziej ograniczony wpływ na istniejące zaburzenia neurologiczne. U pacjentów, którzy nie kwalifikują się do HSCT lub wymagają dodatkowego postępowania, stosuje się leczenie objawowe i wspomagające. Obejmuje ono m.in. fizjoterapię i terapię zajęciową oraz leczenie zaburzeń napięcia mięśniowego, drgawek, bólu i innych objawów neurologicznych. W przypadku zaburzeń połykania i odżywiania konieczne może być odpowiednie postępowanie żywieniowe. Opieka nad pacjentem wymaga współpracy specjalistów z różnych dziedzin. Ze względu na ograniczoną możliwość odwrócenia zmian neurologicznych, które powstały przed rozpoczęciem leczenia, istotne znaczenie ma możliwie wczesne rozpoznanie choroby i kwalifikacja do HSCT przed wystąpieniem objawów lub na ich bardzo wczesnym etapie.
Terapie genowe choroby Krabbego pozostają obecnie metodami eksperymentalnymi i są oceniane w badaniach klinicznych. Jednym z badanych podejść jest FBX-101, wykorzystujący wektor AAVrh10 do dostarczenia funkcjonalnej kopii genu GALC. Innym jest PBKR03, w którym gen GALC dostarczany jest za pomocą wektora AAVHu68. Żadna z tych terapii nie stanowi obecnie standardowego leczenia choroby Krabbego. Prowadzone są również badania nad innymi metodami leczenia, których celem jest ograniczenie skutków niedoboru enzymu i uszkodzenia układu nerwowego.
Ze względu na możliwość szybkiego postępu choroby istotne znaczenie ma jej wczesne rozpoznanie, które umożliwia ocenę możliwości zastosowania leczenia modyfikującego jej przebieg. Rodzinom pacjentów z chorobą Krabbego zaleca się poradnictwo genetyczne. Umożliwia ono ocenę ryzyka wystąpienia choroby u kolejnych dzieci oraz omówienie możliwości diagnostyki rodzinnej i prenatalnej.
Bibliografia: