VHL spełnia kryteria choroby rzadkiej. Częstość jej występowania w populacji europejskiej szacuje się na 1-9 przypadków na 100 000 osób, natomiast częstość urodzeń wynosi około 1:36 000–1:45 000 żywych urodzeń. W warunkach polskich brak jest wiarygodnych, populacyjnych danych epidemiologicznych dotyczących liczby pacjentów z rozpoznaniem VHL.
Przyczyny
Bezpośrednią przyczyną choroby są zmiany (mutacje) w genie VHL, który znajduje się na chromosomie 3 (3p25.3). Gen ten odpowiada za produkcję białka pVHL – jednego z kluczowych „hamulców”, czyli supresorów procesu nowotworzenia w organizmie.
U około 80% pacjentów choroba jest dziedziczona od jednego z rodziców, natomiast w około 20% przypadków mutacja pojawia się spontanicznie, czyli de novo, bez wcześniejszego obciążenia rodzinnego.
Białko pVHL pełni bardzo ważną funkcję w kontrolowaniu odpowiedzi komórek na niedotlenienie (hipoksję). W prawidłowych warunkach uczestniczy ono w usuwaniu białek HIF (czynników indukowanych hipoksją), które „włączają” program przystosowania komórek do niskiego poziomu tlenu.
Gdy gen VHL działa prawidłowo, nadmiar HIF jest rozkładany i kontrolowany. Jednak gdy pVHL jest nieobecne lub nie działa prawidłowo, HIF zaczyna się nadmiernie gromadzić nawet wtedy, gdy tlenu jest wystarczająco dużo.
Komórki „myślą”, że są w stanie niedotlenienia, i uruchamiają tzw. stan pseudohipoksji. Prowadzi to do aktywacji procesów, które sprzyjają rozwojowi nowotworów, takich jak:
- tworzenie nowych naczyń krwionośnych (angiogeneza),
- szybki wzrost komórek,
- zmiany metaboliczne,
- przebudowa tkanek.
To właśnie ten mechanizm odpowiada za powstawanie licznych guzów i torbieli w przebiegu VHL.
Rozwój choroby tłumaczy tzw. „hipoteza dwóch uderzeń”. W pierwszym etapie pacjent dziedziczy uszkodzony gen VHL, a w drugim dochodzi do utraty drugiej, prawidłowej kopii genu w konkretnej komórce. Dopiero wtedy komórka całkowicie traci ochronę i może rozpocząć proces nowotworzenia.
Objawy i przebieg kliniczny
Choroba VHL ma bardzo zróżnicowany przebieg. Nawet w obrębie jednej rodziny objawy mogą wyglądać inaczej. Pierwsze zmiany mogą pojawić się już w dzieciństwie, choć najczęściej diagnozuje się je między 20. a 30. rokiem życia. U większości pacjentów (ponad 90% do 65. roku życia) rozwijają się objawy choroby.
VHL jest chorobą wielonarządową. Oznacza to, że może dotyczyć wielu różnych części ciała jednocześnie lub w różnym czasie.
Najczęstsze objawy to:
- naczyniaki zarodkowe siatkówki (mogą prowadzić do utraty wzroku),
- naczyniaki ośrodkowego układu nerwowego (móżdżek, rdzeń kręgowy, pień mózgu),
- rak nerkowokomórkowy (szczególnie jego postać jasnokomórkowa),
- torbiele i guzy trzustki,
- guzy neuroendokrynne trzustki,
- guzy nadnerczy (guz chromochłonny),
- przyzwojaki,
- torbiele nerek.
U części pacjentów występują także rzadziej spotykane zmiany, takie jak guzy najądrzy u mężczyzn czy zmiany w obrębie więzadła szerokiego macicy u kobiet.
Choroba VHL wiąże się z szeregiem poważnych następstw zdrowotnych, które wynikają z lokalizacji i charakteru zmian nowotworowych w różnych narządach. Jednym z najpoważniejszych powikłań jest utrata wzroku, która może być konsekwencją postępujących zmian w siatkówce oka. Równie istotne są powikłania neurologiczne, w tym guzy w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, szczególnie w móżdżku, rdzeniu kręgowym czy pniu mózgu, mogą prowadzić do trwałych deficytów neurologicznych. U części pacjentów dochodzi również do zaburzeń słuchu, a nawet jego nieodwracalnej utraty. Jest to związane z rozwojem guzów w obrębie woreczka endolimfatycznego, czyli struktury ucha wewnętrznego odpowiedzialnej za prawidłowe funkcjonowanie narządu słuchu i równowagi.
Znaczącym problemem klinicznym są także zmiany w nerkach. Wielokrotne zabiegi oszczędzające miąższ nerkowy lub usunięcie nerki (nefrektomia), wykonywane z powodu guzów, mogą z czasem prowadzić do pogorszenia funkcji nerek, rozwoju przewlekłej choroby nerek, a w cięższych przypadkach nawet do niewydolności nerek.
Dodatkowo leczenie guzów chromochłonnych nadnerczy może wiązać się z zaburzeniami hormonalnymi, wynikającymi z nadmiernego wydzielania katecholamin.
Leczenie
Pomimo ogromnego postępu w diagnostyce genetycznej, technikach obrazowania i leczeniu, choroba VHL nadal pozostaje schorzeniem przewlekłym i nieuleczalnym. Rokowanie u pacjentów zależy przede wszystkim od rodzaju i lokalizacji zmian nowotworowych, ich dynamiki wzrostu oraz od tego, jak skutecznie prowadzony jest stały nadzór medyczny.
Leczenie i opieka nad pacjentem z VHL mają charakter wielodyscyplinarny, co oznacza współpracę wielu specjalistów. Obejmują one regularną kontrolę, leczenie objawowe oraz, w razie potrzeby, interwencje onkologiczne dostosowane do konkretnego typu i umiejscowienia zmian. Podstawą postępowania jest dożywotnia, systematyczna obserwacja pacjenta, której celem jest jak najwcześniejsze wykrywanie nowych zmian nowotworowych. W tym celu wykorzystuje się badania obrazowe, takie jak rezonans magnetyczny (MRI) mózgu i rdzenia kręgowego, a także USG jamy brzusznej oraz tomografię komputerową (TK) lub MRI narządów wewnętrznych. Niezwykle istotne są również regularne badania okulistyczne, które pozwalają na wczesne wykrycie naczyniaków siatkówki, zanim dojdzie do pogorszenia widzenia.
Wybór leczenia zależy od lokalizacji i tempa wzrostu zmian. W przypadku naczyniaków siatkówki stosuje się leczenie miejscowe, takie jak laseroterapia, krioterapia oraz leczenie anty-VEGF. Z kolei zmiany w obrębie ośrodkowego układu nerwowego oraz nerek najczęściej wymagają leczenia chirurgicznego. W miarę możliwości dąży się do procedur oszczędzających narządy, szczególnie w przypadku guzów nerek, aby zachować ich jak największą funkcję.
W wybranych przypadkach wykorzystuje się również metody małoinwazyjne, takie jak ablacja radiofrekwencyjna, krioablacja czy embolizacja, które pozwalają ograniczyć zakres operacji i zmniejszyć ryzyko powikłań.
Coraz większe znaczenie w terapii guzów nerek w przebiegu VHL mają leczenie systemowe ukierunkowane molekularnie. Szczególnie istotną rolę odgrywają inhibitory HIF-2α, takie jak belzutifan, które stanowią nowoczesną opcję leczenia u pacjentów z chorobą zaawansowaną lub taką, której nie można usunąć chirurgicznie.
Ważnym elementem opieki jest także poradnictwo genetyczne oraz prowadzenie badań przesiewowych wśród członków rodzin, u których może występować mutacja germinalna genu VHL.
Do najczęstszych przyczyn zgonów u pacjentów z VHL należą powikłania raka nerkowokomórkowego oraz zmiany zlokalizowane w obrębie ośrodkowego układu nerwowego.