Dr Marek Karwacki: „Dzień dobry, Marek Karwacki, jestem adiunktem w Klinice Onkologii, Hematologii Dziecięcej, Transplantologii Klinicznej i Pediatrii i zajmuję się głównie rzadkimi chorobami w obrębie hematologii i onkologii dziecięcej, ale to są takie choroby, które mają przełożenie również dla osób dorosłych.
Całą istotą rozpoznawania tych chorób jest to, żeby w miarę wcześnie rozpoznać chorobę, żeby móc wprowadzić wcześnie leczenie, żeby nie dochodziło do powikłań takich, które obserwujemy w tej chwili w medycynie bardzo często, gdzie chory późno rozpoznany, nie zawsze będzie korzystał z istniejącego leczenia. A druga rzecz – oczywiście opieka nad tymi, którzy są wcześniej rozpoznani będzie zupełnie inna i będzie służyła tym pacjentom, a nie będzie tylko opieką taką już w "końcówce życia" nazwijmy, bo czasami też to się tak zdarza.
Kolejną taką specyfiką chorób rzadkich jest to, że mówimy zawsze o odysei diagnostycznej. Jeśli jest choroba rzadka, to jest oczywiste, że nikt nie wie, jakie są objawy tej choroby. Nikt jej nie zna. Przykład – jeśli mamy chorobę rzadką, która dotyczy pięciu rodzin na świecie, to nie ma lekarza na świecie, poza tymi, którzy zajmują się tymi pięcioma rodzinami, który by znał objawy choroby. Nazwy w ogóle nikt nie zna. Tych chorób rzadkich jest multum.
Pojedynczych jednostek genetycznie uwarunkowanych, czyli tych, które są związane z genami, to jest około 6 tysięcy. Jest taka biblia genetyczna w medycynie, nazywa się OMIM. Tych chorób, które są rzadkie, a nie są związane z genetyką, nie są genetycznie uwarunkowane, ale nadal stanowią duży problem społeczny – jest nadal bardzo dużo i w masie w tej chwili jest ponad 8 tysięcy. Co gorsze, mniej więcej rocznie około dwóch, trzech, nawet do ośmiu, w zależności od roku, nowych chorób rzadkich rozpoznajemy. Więc ta wiedza jest niedostępna nikomu.
Stąd strasznie ważne jest, żeby myśleć o tym, że są choroby rzadkie, żeby uważać, bo jeśli mamy choroby rzadkie, które przebiegają, my to nazywamy w klinice pod taką nazwą „maska kliniczna” jakiejś choroby, to czasami mamy tak, że rozpoznajemy na podstawie objawów chorobę cywilizacyjną. Bardzo często my wszystko wiemy, jak to leczyć – cukrzyca, zaburzenia mięśniowe, wątroby, powiększenie narządów: wątroba, śledziona, np. z mojego podwórka hematologicznego mamy małopłytkowość, gdzie świetnie diagnozują pacjentów, wszystko wiemy.
Tylko wśród tych wszystkich typowych, mamy też nietypowych, takich u których np. mamy rozpoznanie zaznaczne w pediatrii. Taką najczęstszą chorobą z małopłytkowością to jest immunologiczna małopłytkowość. Wprowadzamy leczenie, wydawałoby się wszystko super. Ci pacjenci na wejściu, czyli w momencie rozpoznania, mają bardzo dobre rokowanie i nagle w tej całej grupie pojawiają się tacy pacjenci, którzy nie odpowiadają na leczenie albo u których niestety nie uzyskują w ogóle remisji i mamy duży problem. I w tym momencie bardzo ważne jest, żeby zacząć myśleć, czy to nie jest tak, że to właśnie to jest rzadka choroba, o której nie wiemy, nie znamy jej, nie znamy rozpoznania, ale ona się kryje w tej powszechnej.
To teraz jak podejść do tych pacjentów? Trzeba by było wymyślić jakieś metody, żeby spróbować zawęzić ich rozpoznanie i wśród tych, którzy „nie idą”, nie tych typowych, bo ci będą pewnie odpowiadali i oni mają rzeczywiście tę chorobę, nazwijmy to populacyjną, ale wśród tych, którzy nie odpowiadają na leczenie albo coś nam nie pasuje diagnostycznie – mają wszystkie kryteria rozpoznania spełnione, ale kilka badań dodatkowych wyszło tak zupełnie, powiedziałbym, „od czapy”, jeśli można było użyć takiego terminu i nagle się okazuje, że coś im powinniśmy zaproponować. I po to m.in. mamy różnego typu testy przesiewowe. Zmniejszenie kosztów badań molekularnych, ale też ich większa dostępność w tej chwili spowodowała, że rzeczywiście coraz więcej rozpoznajemy chorób rzadkich, właśnie w tych sytuacjach, kiedy coś jest nie tak.
Hematologia dziecięca w ogóle, ta niezłośliwa, nie mówię o białaczkach, tylko ta niezłośliwa hematologia dziecięca jest najlepszym przykładem. My rzeczywiście rozpoznajemy mnóstwo chorób, od których w ogóle nie mieliśmy pojęcia wcześniej, wykonując badania genetyczne, ale jak powiedziałem, nie wszystkie choroby są genetycznie uwarunkowane.
To też w tych „nieidących”, nietypowych objawach wśród chorób cywilizacyjnych, jak się skupimy, to możemy nagle uzyskać rozpoznania, które kiedyś były nam niedostępne. Teraz są dostępne, bo np. choroba rzadka, nieuwarunkowana genetycznie, czyli mówiąc tak pejoratywnie, niedziedziczna (nie taka, którą uznajemy za genetyczną w cudzysłowie, ale może wynikać z mutacji, które zachodzą nie w komórkach germinalnych, czyli komórce jajowej, plemniku i wtedy człowiek jest cały chory). Bo wszystkie, jeżeli doszło do jakiejś mutacji genowej, co nazywamy w tej chwili wariantem patogennym, to jeżeli ma ten wariant patogenny, ma we wszystkich komórkach.
Hematologia jest genialnym przykładem takich chorób, gdzie doszło do mutacji genetycznej, od której zależy istota choroby. Gdyby nie ta mutacja, tej choroby by nie było. To jest mutacja, która zachodzi w jednej, jedynej komórce. W przypadku, np. nocnej napadowej hemoglobinurii, to jest taka nasza choroba hematologiczna. Mutacja zachodzi w komórce macierzystej szpiku, czyli wszystkie jej potomne komórki szpiku będą chore, a człowiek jest zdrowy. No to teraz, jeśli byśmy szukali tej mutacji na poziomie genetycznym, to się okazuje, że możemy to zrobić wobec komórek szpiku. Niekoniecznie będziemy mieli wynik z krwi.
Innymi słowy, jeśli myślimy o tym, że choroby rzadkie istnieją w społeczeństwie, to mimo, że ich nie znamy i nie mamy szans ich znać, to w ogóle bez dyskusji, ale możemy zrobić tak, że jak mamy pacjenta, który z jakiegoś powodu „nie idzie nam”, mówiąc tak pejoratywnie, czyli albo wychodzą jakieś wyniki badań zupełnie nie wiadomo skąd, albo jest tak, że wszystko niby się zgadza, mamy rozpoznanie, ale pacjent nie reaguje na leczenie.
Innymi słowy, przy dzisiejszych możliwościach medycyny, jeśli mamy taką sytuację, że nawet mamy pewność, żeśmy rozpoznali chorobę, ale nagle pojawiają się jakieś wyniki badań, które są w ogóle nie wiadomo skąd. Nie pasują do tego rozpoznania. Może też być sytuacja, żeśmy wszystko rozpoznali legartis. Mamy spełnione wszystkie kryteria diagnostyczne. Wprowadzamy leczenie i pacjent na nie nie odpowiada. To pomyślmy o tym, że to może być choroba rzadka.
Co więcej, jak mamy podejrzenie, że może być choroba rzadka, która jest powodowana przez jakieś zmiany w obrębie genów, możemy wykorzystać badanie całoegzomowe, czyli badamy wszystkie sekwencje kodujące. Nie jest to jeszcze tak powszechnie dostępne, ale również mamy badania całogenomowe. Jaki jest problem? Problem, który się pojawia, jest dramatyczny. Dlatego, że co z tego, że mamy takie badania? Jak mamy pacjenta z objawami, np. ma dominujące czy dominuje zaburzenie hematologiczne – małopłytkowość. I ona może być spowodowana po prostu taką naszą reakcją organizmu immunologiczną, gdzie powstają przeciwciała i niszczą nam płytki. I to jest ta najbardziej typowa przyczyna. To jest to, co powiedziałem, w cudzysłowie „cywilizacyjne”, ale to może być tak, że te przeciwciała powstają nie dlatego, że pacjent tak zareagował albo to są powikłania jakiejś tam infekcji, która u niego była i tak taki klon wyzwoliła, ale to może być tak, że te zaburzenia immunologiczne wynikają z uszkodzenia genu, czyli wchodzimy w zakres immunologii, ale pierwszym objawem jest hematologia. No i wreszcie wszystkie inne powikłania, jakie mogłyby być, które pokazują, że w tej małopłytkowości ukrywa się wiele chorób rzadkich.
To teraz do czego zmierzam? Robimy badanie, np. całoegzomowe. My już badamy wszystko, co koduje, mamy kupę informacji. I co? I jest dramat, bo się okazuje, że wśród tych bardzo wielu informacji, nie wszystkie są informatywne. To znaczy, np. uzyskujemy, tak jak powiedziałem, nie mamy mutacji, mamy warianty. I mamy pięć rodzajów wariantów. Jest wariant patogenny. Ten, jak go wykrywamy w badaniu molekularnym, to wiadomo, że choroba jest. Są też takie warianty, które są prawdopodobnie patogenne, ponieważ z częstości występowania takiego wariantu wynika, że jest tak rzadko, że nie do końca jesteśmy w stanie albo nie do końca mamy pewność, że on się wiąże z chorobą. Ale jak jest prawdopodobnie patogenny, no to możemy uznać – pacjent ma pełne objawy, mamy prawdopodobnie patogenny, jest ok. Ale czasami bywa tak, że mamy choroby, które wskazują, że mamy rozpoznanie i nagle robimy to badanie, np. WES-u czy nawet to badanie do konkretnego genu, który z tą chorobą się wiąże i uzyskamy odpowiedź, że to jest wariant łagodny, czy na pewno nie jest związany z tą chorobą.
Mamy wariant prawdopodobnie łagodny i mamy coś, co jest naszą zmorą, bo mamy takie coś, co się nazywa, to jest idealnie po środku – warianty o nieznanej patogenności. To teraz do czego zmierzałem. Jeśli mam pacjenta, który ma jednoznaczny objaw choroby i ma wariant łagodny, to być może zmiana w genie nie zaszła tu, gdzie mamy tę informację, czyli w jednym punkcie tego genu, mutacja punktowa, która powinna za chorobę odpowiadać. I nie tu jest problem. On ma takie coś, co ma – jeden ma krzywy nos, drugi krzywy palec, a ten ma akurat taki wariant niepatogenny, łagodny, ale może doszło do zniknięcia całego genu. Albo te sekwencje, które kontrolują nasz gen, są nieprawidłowe. Dlaczego to tak strasznie komplikuje? Bo medycyna jest skomplikowana. Nasza wiedza jest pewnie ułamkiem tego, co moglibyśmy wiedzieć, gdybyśmy mogli odpowiednio pacjentów diagnozować.
Teraz co zrobić, żeby przybliżyć to rozpoznanie? Można się zastanowić nad tym, że mamy również badania przesiewowe. Wszyscy wiemy, tak? Rodzi się noworodek, przecież noworodki są zdrowe w ogromnej większości. My mu robimy pewne badania – bibuła, krew z pięty – robimy takie badanie i nagle się okazuje, że te badania pokazują, że część tych noworodków zdrowych jest chora. Jaki jest zysk z takich badania? My, wiedząc o tym, żeśmy rozpoznali chorobę, w ogóle w okresie totalnie bezobjawowym, ten noworodek jest zdrowy, nic mu nie jest. Ale jeśli my wiemy, że on ma chorobę, to odpowiednio nim się zajmujemy. Jeśli istnieje leczenie dla tej choroby, to je odpowiednio wcześniej wprowadzamy. Jeśli leczenia nie ma, to przynajmniej mamy taką opiekę, żeby poprawić jakość jego życia, przy okazji oczywiście też, przeżywalność, bo o to chodzi w medycynie, tak? Ale przeżywalność w dobrej jakości. W dobrej jakości, to znaczy, jak wcześniej wiemy bez objawów, że ma chorobę, jak się pojawią objawy, to nie tylko zapewniamy mu dłuższe życie, ale znając leczenie tych objawów, my powodujemy, że on dłużej żyje w dobrej jakości. I to jest clue, zresztą na tym polega medycyna, tak? My mamy pomóc pacjentowi. My nie mamy „chołubić kalectom” – mówiąc brzydko, ale żeby to było dosadne. My mamy wspomóc pacjenta.
To teraz cały widz polega też na tym, że mamy takie choroby, gdzie właściwie wydaje się, że mamy badania, mamy dostęp do tych badań, ale najczęściej, jak lekarze w większości – sekwencja jest taka: przychodzi do nas pacjent z wieloma objawami, zaczynamy to "łączyć w kubkę" i coś tam, mam podejrzenie, robimy diagnostykę. To jeśli mamy choroby takie, gdzie mamy jednoznaczne predyktory tego, że to się może zdarzyć, takie jak w tych chorobach u noworodka, to być może powinniśmy diagnozować tych pacjentów nie w obszarze, kiedy on już ma objawy, tylko wtedy, kiedy albo ich nie ma, to noworodek, albo ma tak skąpoobjawową postać, że ma tylko pewne cechy tej choroby, ale jeszcze nie rozwinął wszystkich objawów.
Teraz do czego zmierzam? Zmierzam do tego również, żeby powiedzieć, że te testy noworodkowe, one z punktu widzenia systemu ochrony zdrowia, finansów publicznych, ale też sensu, mają sens tylko wtedy, kiedy koszt jakby tego badania przesiewowego u noworodka będzie mniejszy niż potencjalne skutki niewykrycia choroby i doprowadzenia do kalectwa i leczenia tego kalectwa dla systemu. W związku z tym, tych chorób w przesiewach noworodkowych rośnie, bo koszty niektórych badań się zmniejszają, ale nadal ten przesiew noworodkowy jest tylko wtedy uzasadniony, kiedy rzeczywiście te koszty są mniejsze od przesiewu, no bo przecież badamy na przykład 400 tysięcy noworodków, które rodzą się w Polsce, a z tego wykrywamy jakiś ułamek procenta chorób. Koszty niewydanych pieniędzy, dlatego że my wiemy jak nimi się zająć, są na tyle istotne, że przewyższają koszty tego przesiewu. Takich chorób jest niewiele.
Mamy też taki przesiew, który się nazywa przesiewem selekcyjnym, czyli zdrowy pacjent nagle ma jakiś dziwny objaw. Tu dzisiejsza konferencja skupia się na dwóch chorobach, to jest ASMD i choroba Gauchera. Zostawmy ten skrót, bo nie o to chodzi, ale tak czy inaczej, to są dwie choroby, dla których mamy kapitalne badania przesiewowe, bardzo proste notabene, nie takie drogie wcale. Opiera się na tym, że bierzemy krew pacjenta na taką bibułę, tak jak noworodka i robimy przesiew. Komu? No nie noworodkowi, bo to jest totalnie nieopłacalne. Jest tak mała częstość tych chorób, że jakbyśmy badali noworodków, to po prostu wyrzuciliśmy publiczne pieniądze, które w skali 400 tysięcy nowych noworodków, nawet jakby to była złotówka, to zobaczcie jakie są ogromne koszty, a to nie jest złotówka.
To teraz kogo badamy? Przychodzi do nas pacjent, a najczęściej do nas, do hematologów, lepiej z dorosłymi, bo u nich to jest taki właśnie pacjent. U nas te choroby wiążą się jakby z różnymi objawami. To tylko powiem tyle, że zarówno w tym ASMD, jak i w chorobie Gauchera, żeby już nie rozwijać, nie zabierać czasu, a to jest tak, że w przypadku pediatrii, my rozpoznajemy te choroby i to rozpoznanie nie jest takie bardzo niepewne albo bardzo skomplikowane, ponieważ u tych pacjentów, u dzieci, które mają postaci najcięższe, dominują objawy neuropatyczne, czyli mają upośledzenie umysłowe często postępujące. To są choroby spichrzeniowe, metaboliczne: nie ma enzymu, coś jest nieprzetwarzane, coś się spichrza, czy to co jest przed, czy substrat albo brakuje tego produktu, na tym polega choroba metaboliczna. I teraz w momencie, kiedy te dzieci mają taką chorobę, to w tych postaciach dziecięcych, ciężkich, które niestety w większości nie są leczone, dochodzi do objawów, tak jak powiedziałem neuropatycznych, czyli upośledzenie umysłowe, ciężka padaczka. To wszystko postępuje i to niestety tym pacjentom, owszem, nawet jeśli możemy zaoferować leczenie, w przypadku choroby Gauchera tak się dzieje, to te objawy, w większości neuropatyczne, nie ustąpią.
Wśród tych dwóch chorób mamy też postaci, które kiedyś nazywano dorosłymi. W tej chwili określa się je jako nieneuropatyczne. I to są takie grupy osób, gdzie mamy mnóstwo do zrobienia”.
Zapraszamy do obejrzenia materiału.
Źródło: Onkologia-Dziecieca.pl